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Nouveaux résultats de l'hydroxychloroquine sur 80 patients: qu'apportent-ils vraiment?



France - Près d’une semaine après la publication de l’étude controversée du Pr Didier Raoult sur un traitement combinant l’hydroxychloroquine (HCQ) et l’azithromycine chez les patients Covid-19, l’équipe marseillaise a mis en ligne ce vendredi, en pre-print, de nouveaux résultats sur 80 patients. Les chercheurs rapportent une diminution significative de la charge virale (qPCR négatif pour 83% des patients à J7, et 93% à J8), et une « amélioration clinique par rapport à l'évolution naturelle ». Un décès et 3 transferts en USI ont été répertoriés. Si les données peuvent paraître encourageantes, l’absence de bras contrôle dans cette étude laisse les médecins perplexes. Nous avons interrogé le Dr Benjamin Davido , infectiologue (hôpital de Garches) sur les implications de ces nouveaux résultats : sont-ils suffisants pour changer la pratique actuelle?

Quels sont les facteurs méthodologiques, éthiques, voire même politiques, qui pourraient expliquer la complexité de la recherche actuelle sur l’HCQ?


Que pensez-vous de ces nouveaux résultats présentés le 27 mars par l’équipe du Pr Raoult? Viennent-ils confirmer l’efficacité de l’HCQ?

Benjamin Davido Ces données sont complémentaires, mais n’apportent pas de nouvelles informations, ni de nouvelles preuves statistiques. Elles sont absolument superposables et disent globalement qu’entre 5 et 7 jours, il y a très peu de malades qui sont excréteurs de virus. Or, la question qu’on se pose, ce n’est pas celle-là. Même si on n’est pas forcément obligé de faire une étude randomisée, il faut quand même pouvoir comparer le traitement, soit à un autre traitement ― qui pourrait être soit la monothérapie de l'hydroxychloroquine [sans azithromycine], soit le fameux standard of care. Il aurait fallu cet authentique bras témoin. Pour atteindre ces 80 patients très rapidement, les chercheurs ont probablement pris des gens qui avaient des formes essentiellement ambulatoires (il y a eu un appel au dépistage dans le sud de la France), donc par définition des formes peu sévères. Mais décrire une population de gens qui rentrent à domicile et dire, « il y a très peu d’hospitalisation et ça se passe bien », ne prouve en rien que le traitement évite l’hospitalisation. 


L’ argument avancé pour ne pas réaliser de bras témoin dans cette étude était d’ordre éthique. Qu’en pensez-vous ?

Je suis d’accord avec cet argument lorsqu’il s’agit de patients qui présentent des facteurs de risque ou qui commencent à développer une pneumonie. Mais je ne pense pas qu’il y ait un manque d’éthique lorsqu’on est en début de maladie. Bien sûr, on ne veut pas attendre d’avoir des formes graves ou que le malade soit en réanimation pour démarrer le traitement. Dans ces cas-là, il est en effet très compliqué de trouver un bras comparateur

Dans l’essai en cours Discovery, les patients présentent pourtant des formes sévères. L’HCQ y est également donnée sans azithromycine.  Qu’en pensez-vous ?

Je pense que c’est une erreur, cela ne répondra pas à la question de l’efficacité de l’HCQ dans le Covid-19. D’autant plus qu’en en effet ils ne testent pas l’azithromycine dans une situation où cette molécule a l’air essentielle à l’efficacité du traitement. De plus, Discovery a appuyé le fait qu’ils testaient de nouveau le Kaletra, alors que des chercheurs chinois ont montré que cela ne marchait pas (New Engl J Med), et l’argumentaire était que le Kaletra avait été donné trop tard. Donc, si on applique les mêmes erreurs, d’un point de vue méthodologique, on va se retrouver avec des résultats négatifs.


Qu’aurait-il fallu faire dans l’étude de Marseille?

La question est : « y-a-t-il plus ou moins d’hospitalisations lorsqu’on traite massivement d’emblée une population homogène, par exemple, des gens qui ont un début de pneumonie, ou qui présentent des facteurs de risque ? » La réponse peut être très claire puisque ce bras comparateur, vous l’avez déjà ! Ce sont les malades qui affluent tous les jours dans les hôpitaux ! Ironiquement, ces 80 patients [dans les résultats présentés le 27 mars], pourraient être les 80 % qui ont une forme qui s’assimile à une rhinopharyngite et qui guérissent. Dans cette maladie, on sait qu’il y a 80 % d’évolutions spontanées et 20 % de formes dites sévères. Donc, avec 80 patients, on est très en deçà de cette puissance. L’effectif est donc trop faible pour une maladie dont 80 % de l’évolution est bénigne. Il faudrait 1000 malades, et là, même sans bras témoin, on aurait une réponse.

Le 26 mars, l’équipe de Didier Raoult annonçait également avoir déjà traité 700 malades par hydroxychloroquine et n’avoir déploré qu’un seul décès. Donc, si cet effectif est amené à augmenter de façon considérable à Marseille et qu’on voit que, sur un plan géographique, il y a moins de problèmes de flux de patients et de saturation à Marseille, et qu’il y a moins de malades en réanimation, il faudra s’interroger sur l’effet de la chloroquine. On va le savoir très vite. Si vraiment cela marche et qu’ils traitent tous les malades qui consultent à l’hôpital de la Timone, on aura bientôt la réponse, ce sera une étude en vraie vie…


Quelles sont les autres études sur l’HCQ qui pourraient apporter des réponses ?

Il y a eu une étude réalisée en Chine qui ne montrait pas de différence ni d’efficacité de la chloroquine versus placebo, mais elle a également été réalisée chez 20 patients. Ces effectifs sont trop faibles et n’apportent rien, ils ne peuvent rien démontrer. Il faut attendre des essais de plus grande envergure qui sont en cours en Chine.


Je m’étonne aujourd’hui qu’on n’ait toujours pas de données italiennes sur l’utilisation de la chloroquine… peut-être parce qu’ils ont un circuit de soins qui fait qu’il n’y a pas de traitement ambulatoire et que les malades arrivent d’emblée avec des formes graves. Les recommandations italiennes indiquent pourtant l'utilisation de la chloroquine.


Je m’interroge aussi sur l’absence d’études de cohortes, où rétrospectivement, on aurait suivi des gens préalablement traités par du Plaquénil pour des maladies chroniques qui, de facto, touchent des gens fragilisés (polyarthrite rhumatoïde, lupus…). Or, on peut retracer tous les malades qui ont ces prescriptions par le système de l’Assurance maladie. À ma connaissance cela n’a pas été fait. Je rappelle que c’est comme ça qu’on s’était rendu compte de l’épidémie de Sida à San Francisco : il y avait une augmentation de la prescription du Bactrim qui correspondait à un sous-type de population (homosexuelle), et on s’est rendu compte que c'était pour une maladie qui s'apparentait à la pneumocystose. On a trouvé cela par le médicament ! Si le Plaquénil est efficace, il suffit de regarder les gens qui en avaient avant l’épidémie et de regarder ce qu’ils sont devenus. Et là, on n’a pas besoin de bras témoins. Cela pourrait donner des pistes d’orientation. Dans le décret du 26 mars de la nouvelle Loi Véran, il est écrit que les pharmacies d’officine peuvent délivrer aux patients qui ont une prescription antérieure, donc on peut retrouver ces individus.


Pensez-vous que l’absence ou la difficulté de mise en place des études sur la chloroquine en France est liée à des décisions plus politiques que scientifiques ?

Peut-être que l’ombre de l’«affaire du sang contaminé» plane encore en France, et qu’il y a beaucoup d’angoisse vis-à-vis du fait qu’on est déjà dans une crise et qu’on n’a pas envie d’une 2ème crise. Je peux le comprendre. En revanche, il y a encore une semaine, l’accès à ce médicament et d’autres qui ont des AMM et qui sont des médicaments qui existent sur le marché depuis plusieurs années, nous était bloqué dans les pharmacies centrales des hôpitaux, alors que nous sommes des médecins spécialistes qui avons des autorisations ! C’était inadmissible. Cela a été réglé depuis 48 heures : l’hydroxychloroquine est maintenant disponible à l’hôpital, et à ma connaissance, on n’a plus de problème pour s’en procurer. Ils ont pris le temps pour lever le doute sur le risque sanitaire majeur de ce traitement… je les ai trouvés presque amateurs dans leurs hésitations, je crois qu’ils ont manqué de clairvoyance. On a oublié que le traitement préconisé par le Pr Didier Raoult, ce n’est pas la chloroquine, mais bien l’hydroxychloroquine, dont on sait que les effets indésirables sont moindres que ceux la chloroquine.


Vous-même avez traité des patients avec de la chloroquine malgré les risque de toxicité soulignés par certains…

Les premiers jours, quand on a commencé à traiter les malades, on avait pensé à la chloroquine car on n’avait pas de données initialement sur l’hydroxychloroquine, mais on avait des données chinoises avec la chloroquine. On a donc prescrit des chloroquines quelques jours avant de prescrire de l’hydroxychloroquine. La question de la toxicité de la chloroquine n’était pas infondée, mais je pense qu’on a mis beaucoup trop de temps pour répondre à la toxicité de l’hydroxychloroquine. Est-ce politique ? Je ne sais pas. Cela a été très médiatisé, ce qui m’étonne pour un médicament déjà disponible. Alors qu’a contrario, au même moment, tout le monde parlait de la toxicité des AINS… on a l’impression que c’était pour faire diversion. Je pense qu’il y a eu deux poids / deux mesures et qu’il fallait trouver un bouc émissaire pour gagner du temps et se poser des questions. Ce qui est sûr, c’est que ce n’est probablement pas pour des raisons financières, puisque l’hydroxychloroquine ne coûte rien. De là à dire qu’il y avait des enjeux pharmaceutiques pour d’éventuels concurrents de l’hydroxychloroquine, je n’irai pas me lancer dans ce débat, et j’ai envie de dire peu importe, tant qu’on a une réponse. Aujourd’hui, la seule chose sur laquelle on a avancé, c’est sur « l’innocuité » de l’hydroxychloroquine, le peu de risque en population générale… en revanche, nous n’avons toujours pas avancé sur la preuve d’efficacité versus un autre traitement. Moi-même, je crois beaucoup à l’hydroxychloroquine, alors ce serait quand même dommage de penser qu’on a trouvé la fontaine de Jouvence et de s’apercevoir, dans quatre semaines, qu’on a le même nombre de décès. Là est le problème. J’espère qu’on aura bientôt des données solides pour ne pas avoir perdu du temps en se focalisant uniquement sur l’HCQ.

Aujourd’hui, la seule chose sur laquelle on a avancé, c’est sur « l’innocuité » de l’hydroxychloroquine, le peu de risque en population générale…


Quelles sont les autres pistes thérapeutiques qui retiennent votre attention?

Discovery donnera probablement une réponse sur le remdizivir, qui est un antiviral direct, cela peut être intéressant. Mais il y a aussi d’autres essais conduits actuellement en Chine.

Il y a également le favipiravir, qui est un anti-influenza utilisé au Japon et qui pourrait expliquer en partie le contrôle de l’épidémie dans ce pays. Il a un effet in vitro sur le coronavirus. Mais il n’est pas du tout testé pour le moment en France. Donc, il ne faut pas se focaliser exclusivement sur les hydroxychloroquines, il faut garder un œil attentif sur les autres molécules, en particulier les « anciens » médicaments, comme cet antiviral.


Il faut garder un œil attentif sur les autres molécules, en particulier les « anciens » médicaments...

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